1.         AUDITORY STEADY-STATE RESPONSES

 

Le Auditory Steady State Responses (ASSR) sono risposte corticali evocate da uno stimolo acustico continuo modulato, che hanno la caratteristica di essere presenti per tutta la durata della stimolazione. La risposta è un’onda periodica complessa che è in fase con la frequenza di modulazione dello stimolo. Le ASSR vengono registrate in presenza di uno stimolo presentato periodicamente e dimostrano come il cervello “segua” tale stimolo o come lo stimolo evochi una risposta cerebrale (Picton et al. 2002).

Quando viene presentato uno stimolo modulato ad un’intensità sopra soglia, nella coclea si attivano le cellule ciliate localizzate nella regione corrispondente alla frequenza del segnale. Sebbene l’attività neurale risultante si propaghi lungo le vie uditive, l’attività cerebrale si sincronizza con la frequenza di modulazione d’ampiezza. Tale sincronizzazione costituisce la base delle ASSR.

In particolare, il meccanismo di trasduzione delle cellule ciliate non è lineare e prevede fenomeni di compressione mano a mano che l’intensità aumenta e un’asimmetria della risposta ai movimenti ciliari a seconda della direzione della flessione. A livello della sinapsi, questa asimmetria viene rettificata, dal momento che la fibra afferente viene attivata solo dalla depolarizzazione della cellula ciliata. Queste caratteristiche di non linearità (compressione e rettificazione) fanno sì che la risposta neurale trasporti energia sia alla frequenza di modulazione sia alla frequenza carrier. Dal momento che il “rate” di attivazione neurale è limitato dal fenomeno di refrattarietà delle fibre nervose, la frequenza carrier può essere seguita solo alle basse frequenze.

La risposta alla frequenza di modulazione inizia già a livello delle fibre del primo neurone della via acustica afferente (Khann e Teich, 1989 ab) e queste informazioni si conservano nei nuclei cocleari. Il collicolo inferiore risulta particolarmente sensibile alla frequenza di modulazione dello stimolo e, in particolare, i neuroni del collicolo mostrano pattern di attivazione che sono sincroni con tale frequenza (Langner e Schreiner, 1988; Krishna e Semple, 2000) e possono rispondere sia a modulazioni di frequenza sia a modulazioni di ampiezza (Poon e Chiu, 2000).

I neuroni della corteccia uditiva mostrano una molteplicità di pattern di risposta: possono rispondere a particolari intensità e frequenze come pure a specifiche direzioni e velocità di modulazione. L’inviluppo fornisce importanti informazioni per esempio per la localizzazione della sorgente di suoni modulati.

Secondo Eggermont (2001), il sistema uditivo, quindi, sembra essere in grado di analizzare suoni complessi utilizzando due procedure principali: in primo luogo, analizzando la “trama” del suono (aspetti dello spettro che sono importanti per l’identificazione del suono) e, in secondo luogo, la “cornice” (onset e offset della cornice).

La valutazione della latenza del potenziale evocato è importante nel tentativo di individuare la sorgente del potenziale stesso e, maggiore è la latenza dell’onda, più alto sarà il suo generatore lungo la via acustica. Sfortunatamente la latenza della risposta ASSR può essere solo stimata (Rickards e Clark, 1984). E’ stato dimostrato che durante la risposta ad uno stimolo modulato vengono attivate sorgenti sia del tronco che della corteccia (lobo temporale); tuttavia l’ampiezza dell’attività corticale si riduce con l’aumentare della frequenza di modulazione e il tronco è risultato la sorgente principale delle risposte a frequenze di modulazione superiori a 50 Hz (Mauer e Döring, 1999).

Galambos et al. (1981) suggerirono che le risposte a 40 Hz rappresentano la sovrapposizione delle risposte a latenza media ad ogni singolo stimolo. Mentre Lins et al. nel 1995 suggerirono che le risposte a 80 Hz rappresentavano la sovrapposizione dei potenziali evocati del tronco (principalmente dell’onda V) determinati dal singolo stimolo.

Uno studio recente ha dimostrato che la risposta ASSR raggiunge la sua ampiezza definitiva in un periodo di tempo di circa 200 ms e questo sembra essere in relazione all’integrazione temporale che avviene a livello della corteccia uditiva (Ross et al., 2002). Inoltre uno studio condotto con le tecniche di risonanza magnetica funzionale ha descritto l’attivazione di diverse aree cerebrali in seguito ad uno stimolo acustico modulato: l’oliva superiore, complesso olivare superiore, il collicolo inferiore, il corpo genicolato mediale, circonvoluzione di Heschl, la circonvoluzione temporale superiore e il lobo parietale venivano attivate in maniera selettiva.

 

 

1.1.           Variabili oggettive

 

Le ASSR sono potenziali corticali a basso voltaggio che possono venire oscurati da vari tipi di interferenze elettriche generate nel locale dove si esegue l’esame o nelle sue immediate vicinanze. Pertanto è necessario adottare le dovute precauzioni se si vuole eseguire il test nelle condizioni ottimali.

Il locale dovrebbe essere schermato elettricamente (gabbia di Faraday) ed acusticamente. Sarebbe opportuno inoltre che esso fosse dotato di un sistema di climatizzazione; il mantenimento di una temperatura ambientale appropriata favorisce il mantenimento di una impedenza cutanea costante ed evita che un’eccessiva sudorazione causi il distacco degli elettrodi.

L’applicazione degli elettrodi è una tappa fondamentale del test; per il nostro studio sono stati usati elettrodi a “coppetta”, ma si possono usare anche quelli a “clip”.

Gli elettrodi sono stati posizionati nel seguente modo: elettrodo attivo al centro della fronte, elettrodi negativi sulle mastoidi ed elettrodo di terra al margine superiore della fronte spostato sulla destra rispetto a quello attivo.

La cute in ogni punto va sgrassata con alcool e garza, strofinando fino a farla arrossare leggermente, per ridurre la resistenza elettrica. Dopo aver messo della  pasta conduttrice nella coppetta di ciascun elettrodo, li si posiziona nei punti indicati e li si tiene in sede con una striscia di cerotto.

Una volta applicati tutti gli elettrodi si procede alla misura dell’impedenza inter-elettrodica. L’impedenza di ciascun elettrodo viene misurata rispetto all’elettrodo di riferimento costituito dall’elettrodo di terra; è necessario che essa abbia valori abbastanza bassi. Clinicamente è accettabile un'impedenza di 3-5 KΩ.

 

 

1.2.      Variabili del soggetto

 

Le ASSR possono essere influenzate dallo stato del soggetto esaminato. E’ necessario quindi che il soggetto posto in esame sia rilassato, pertanto lo si fa accomodare su un lettino in modo che, appoggiando la testa, rilassi il più possibile i muscoli del collo e della faccia i quali possono essere responsabili di artefatti. Nel caso di un bambino si ottiene un esame migliore durante il sonno, sia spontaneo che indotto.

 

 

1.2.1   Età

 

La caratteristica fondamentale delle ASSR in relazione all’età è che le risposta a 40 Hz non sono registrabili in maniera affidabile nei bambini (Stapells et al, 1988; Maurizi et al, 1990, Levi et al, 1993, 1995).

Bisogna considerare due fattori, legati all’età, che influenzano una risposta steady state: in primo luogo l’immaturità delle corteccia cerebrale del bambino non è in grado di supportare una risposta ritmica sostenuta a rapide stimolazioni. Le risposte transitorie a latenza media sono difficili da registrare nei bambini, eccetto che con rate di stimolazione lenti; questo però comporta differenze di latenza e morfologia rispetto a quelle dell’adulto. In secondo luogo è difficile ottenere una registrazione in un bambino sveglio mentre il sonno attenua la risposta a 40 Hz come avviene anche nell’adulto.

Le risposte a 40 Hz, nei bambini di età inferiore a 6 mesi, sono sostanzialmente la registrazione della risposta del tronco (Suzuki e Kobayashi, 1984) anche se la loro identificazione migliora progressivamente da 6 mesi a 15 anni (Aoyagi et al, 1994).

Diversamente dalle risposte a 40 Hz, le ASSR a 80 Hz vengono registrate in maniera affidabile nei neonati (Rickards et al, 1984; Lins et al, 1996) e nei bambini durante il sonno (Aoyagi et al, 1993). In media, le risposte durante i primi mesi di vita variano da un terzo a metà in ampiezza rispetto alle dimensioni delle risposte negli adulti e la soglia è circa 10-15 dB maggiore (Lins et al, 1996).

Le risposte ASSR non cambiano significativamente con l’avanzare dell’età: Johnson et al (1988) non trovarono, infatti, differenze significative nelle risposte steady-state registrate in due gruppi di pazienti, adulti e giovani.

 

 

 

1.2.2   Sonno e attenzione

 

Il sonno ha effetti significativi sull’attività elettrica cerebrale ed essi sono maggiori sulle risposte generate tardivamente nell’analisi delle informazioni uditive.

Diversi studi hanno considerato le differenze delle risposte a 40 Hz registrate durante la veglia e quelle registrate durante il sonno e si è notato che l’ampiezza delle ASSR si riduce durante il sonno come anche il rumore di base derivante sia dall’EEG sia dai muscoli. In generale si è visto che le soglie ASSR aumentano di 10-20 dB durante il sonno (Galambos, 1981; Klein, 1983; Picton et al, 1987).

A tale proposito devono essere considerate due ipotesi: la soglia dello stimolo necessario per generare una risposta aumenta realmente durante il sonno oppure la soglia rimane invariata ma risulta più difficile riconoscere la risposta.

Le ASSR a 70 Hz sono molto meno influenzate dal sonno rispetto a quelle a 40 Hz. Vari studi hanno evidenziato che il sonno riduce significativamente le risposte alle frequenze inferiori a 70 Hz ma non quelle alle frequenze superiori.

Makeig & Galambos (1989) hanno eseguito uno studio evento-correlato al fine di verificare l’influenza dell’attenzione sulle risposte ASSR. Il “potenziale evento-correlato” è stato registrato a seguito di un particolare evento; ad esempio una modificazione in ampiezza o in frequenza di uno stimolo a 40 Hz oppure l’omissione di un singolo stimolo. Caratteristicamente l’ampiezza del potenziale evento-correlato si riduceva di circa 200 ms e poi aumentava nuovamente. Questo tipo di osservazione è indicativo di una qualche modificazione generata dall’attenzione anche se allo stato attuale non è ancora chiaro nel dettaglio come lo stato di allerta influenzi le ASSR.

 

 

 

2.1             CARATTERISTICHE TECHNICHE

 

 

 

2.1.1.  Caratteristiche dello stimolo

 

Lo stimolo usato per evocare le ASSR è un tono modulato compreso nell’intervallo standard delle frequenze audiometriche tra 250 e 8000 Hz. Il tono può essere modulato o in ampiezza (AM) o in frequenza (FM); oppure si possono combinare insieme modulazione di ampiezza e frequenza (AM+FM). Precedenti ricerche hanno dimostrato che il tono combinato AM+FM è migliore rispetto alle singole AM o FM per la registrazione delle ASSR.

La figura 1 mostra un tono di 1000 Hz (frequenza carrier) modulato in ampiezza a 100 Hz. L’ampiezza del segnale va dallo 0 al 100%, cento volte al secondo.

Lo stimolo da noi utilizzato è caratterizzato da una frequenza di modulazione AM/FM di 46 Hz. Lo stimolo risultante può essere pensato come un una serie continua di tone-burst senza intervallo interstimolo.

 

Figura 1: Rappresentazione di un tono di 1000 Hz modulato in ampiezza a 100 Hz.

 

 

2.1.2.     Caratteristiche della risposta

 

Quando viene presentato uno stimolo ASSR ad un’intensità sopra soglia, nella coclea si attivano le cellule ciliate localizzate nella regione corrispondente alla frequenza del segnale. Per esempio un segnale a 1000 Hz modulato in ampiezza a 100 Hz, attiverà la coclea al massimo nella regione compresa tra 900 e 1100 Hz. Sebbene l’attività neurale risultante si propaghi lungo le vie uditive, l’attività cerebrale si sincronizza con la frequenza di modulazione d’ampiezza (100 Hz), come si può osservare in Figura 2. Tale sincronizzazione costituisce le basi degli ASSR.

 

 

Figura 2: L’attività cerebrale si sincronizza con la frequenza di modulazione d’ampiezza (100 Hz).

 

 

 

Uno dei principali vantaggi delle ASSR rispetto all’ABR e agli altri potenziali uditivi transitori evocati è la maniera nella quale le risposte vengono analizzate. Non è necessario riconoscere picchi né vi sono latenze o misure di ampiezza.

La ricerca delle ASSR avviene attraverso l’uso di algoritmi di un computer i quali sono applicati alla registrazione del segnale EEG per analizzarne l’ampiezza e la fase corrispondenti alla frequenza di modulazione del segnale, e per determinare la presenza o l’assenza di ASSR.

Queste tecniche oggettive non solo assicurano controllo di qualità nella valutazione delle registrazioni, ma eliminano anche la soggettività della forma d’onda risultante dall’interpretazione dell’esaminatore.

 

 

2.2       APPARATO STRUMENTALE

 

E’ stata utilizzata l’apparecchiatura GSI Audera che è costituita da una serie di componenti, tutti indispensabili ai fini di una precisa e corretta esecuzione dell’esame.

 

 

2.2.1       Risorse hardware

L’apparecchiatura GSI Audera è costituita da:

·          Calcolatore

·          Interfaccia di acquisizione A/D di segnali bioelettrici – Audera

·          Interfaccia di verifica d’impedenza degli elettrodi. Essa permette di verificare i valori di impedenza di ogni singolo elettrodo, testando canale per canale.

·          Serie di 4 elettrodi a coppetta

·          Cuffie ad inserto modello TIP 50 insert.

 

 

Figura 3: Apparecchiatura GSI Audera completa di cuffie ad inserto e misuratore di impedenza.

 

2.2.2   Risorse software

 

La registrazione dell’esame avviene attraverso l’utilizzo di un programma applicativo denominato “Audera”. Tale programma è costituito da una pagina iniziale per l’inserimento dei dati del paziente. E’ necessario inserire i dati per poter entrare nella finestra d’esame. Prima di iniziare l’esame è necessario scegliere le modalità e i parametri di acquisizione, stabilire l’intensità e la frequenza dello stimolo e l’orecchio dal quale si desidera iniziare. Durante l’acquisizione, sullo schermo compaiono un grafico polare nel quale si distribuiscono una serie di vettori, ciascuno corrispondente ad uno stimolo, e un altro grafico detto delle “probabilità” nel quale si forma, più o meno velocemente, una curva di risposta.

 

 

2.3     REGISTRAZIONE

 

L’analisi delle ASSR tecnicamente si sviluppa per gradi. In un primo tempo i campioni dell’attività cerebrale sono registrati e analizzati quando è ancora presente il tono continuo modulato. I calcoli vengono effettuati automaticamente su ogni campione del tracciato EEG. Per ogni test vengono analizzati fino a 64 campioni, dove per test si intende una combinazione frequenza-intensità, ad esempio 1000 Hz e 30 dB HL.

Successivamente in ciascuno campione del tracciato EEG sono quantificate l’ampiezza e la fase dell’attività cerebrale corrispondenti alla frequenza del tono modulato. L’informazione di ampiezza e di fase per ciascuno campione EEG è rappresentata da un vettore in un diagramma polare. La lunghezza del vettore corrisponde all’ampiezza dell’EEG, mentre l’angolo del vettore riflette la fase o latenza tra il tono modulato e la risposta cerebrale.

Le figure 4a e 4b rappresentano i vettori ottenuti in due differenti condizioni di risposta.

 

 

 

Figura 4a: Rappresentazione dei vettori in presenza di una risposta ASSR.

 

Nella figura 4a il diagramma polare rappresenta i vettori che si trovano quando il tono modulato evoca una risposta ASSR (“PHASE LOCKED”). Nel diagramma polare vettori sono raggruppati e ciò significa che c’è una risposta cerebrale allo stimolo: gli stimoli EEG sono sincronizzati con la frequenza di modulazione del tono. Ciò può accadere solamente se cervello e orecchio rispondono al segnale.

 

 

Figura 4b : Rappresentazione dei vettori quando il segnale presentato è sotto-soglia.

 

 

La figura 4b mostra i vettori ottenuti quando il segnale è presentato ad un intensità sotto la soglia. I vettori variano in lunghezza, ma soprattutto, le fasi sono distribuite nel grafico in maniera casuale (“RANDOM”). Ciò significa che non c’è relazione di fase tra EEG e la modulazione del segnale; i campioni di EEG si distribuiscono in maniera casuale e non è possibile trovare una risposta.

 

 

2.3.1   Identificazione della risposta

 

La determinazione della presenza o assenza di una riposta non è basata su una interpretazione visiva del grafico, quanto piuttosto sulla base di analisi statistiche eseguite in tempo reale durante la stimolazione. L’algoritmo di analisi ferma automaticamente la stimolazione quando raggiunge il valore di probabilità “P” prestabilito. Questa caratteristica minimizza il tempo d’esame per tutte le prove che vengono effettuate. In maniera analoga l’algoritmo ferma automaticamente il test qualora non si sia ottenuto un valore di probabilità statisticamente significativo dopo 64 stimolazioni.

L’analisi della fase del vettore usa una misurazione conosciuta come coerenza di fase al quadrato (PC²). Viene calcolato un valore di PC² per ogni nuovo vettore che si ottiene da una stimolazione EEG; i valori risultanti sono compresi in un intervallo tra 0.0 e 1.0.

Un valore di PC² di 0.0 indica una bassa coerenza di fase tra gli stimoli EEG e la frequenza di modulazione del tono. Un valore di PC² approssimativamente vicino a 1.0 indica un’alta coerenza di fase tra stimoli EEG e frequenza di modulazione del tono.

Ciascun valore di PC² è calcolato per determinare la probabilità che il raggruppamento dei vettori-fase ottenuti sia statisticamente differente da una distribuzione di vettori-fase ottenuta quando non è presentato lo stimolo o quando lo stimolo presentato è non-udibile. Usando tabelle statistiche di varianza circolare, il valore di PC² è calcolato per ottenere una certa probabilità detta valore di “P”. Questa probabilità è il livello di significatività del test statistico necessario per determinare quando è presente una risposta.

Ogni volta che il campione EEG è analizzato e il suo vettore è disegnato, viene calcolato un valore di PC² e si determina un nuovo valore di probabilità.

 

 

 

 

 

Figura 5: Rappresentazione grafica dell’inverso dei valori di “P” per un test nel quale è presente una risposta ASSR. La linea a 97% rappresenta una significatività statistica di p<0.03.

 

 

La figura 5 rappresenta il grafico dell’inverso dei valori di “P” disegnati per un test nel quale è presente una risposta ASSR. La linea a 97% rappresenta una significatività statistica di p<0.03. La curva di probabilità di risposta attraversa questa linea dopo che sono state analizzate 24 stimolazioni, indicando che le fasi hanno una distribuzione statisticamente significativa.

Un valore di probabilità di p<0.03 pone la percentuale di “falso positivo” per l’identificazione di una risposta ASSR al 3%. Perciò per ogni test che chiude con una probabilità p<0.03 significa che c’è una possibilità inferiore al 3% che i risultati ottenuti siano dovuti solo al rumore, come accadrebbe in condizioni di non stimolo o quando il segnale è sotto la soglia uditiva del paziente. Perciò c’è un 97% di possibilità che la fase di chiusura rappresenti un test nel quale è presente una risposta ASSR. Ogni test contaminato da eccessivo rumore è automaticamente terminato ed etichettato come “NOISE” come si osserva nella figura 6.

 

 

Figura 6 : Rappresentazione del grafico polare risultante nei casi di eccessivo rumore di fondo.

 

Alla fine di ogni stimolazione, l’algoritmo di ricerca oggettiva produce, quindi, o un risultato “random”, che indica assenza di risposta, o un risultato “phase locked” che significa presenza di risposta, oppure un risultato “noise” in caso di presenza di eccessivo rumore. I risultati dei test vengono segnati su una griglia simile ad un audiogramma chiamata “Trials Done” di cui si può osservare un esempio in figura 7.

 

 

 

Figura 7: Audiogramma dove vengono segnati i risultati dei test ASSR effettuati.

 

I risultati dei test “phase locked” sono segnati nella tabella con un freccia rivolta verso l’alto in corrispondenza della frequenza e dell’intensità esaminate, stando ad indicare che la soglia ASSR è migliore rispetto al livello uditivo appena testato. Al contrario un risultato “random” è segnato con una freccia rivolta verso il basso significando che il segnale a quel livello non evoca una risposta ASSR ed è quindi considerato sotto la soglia.

I test ASSR continueranno fino a che non si trova la soglia, cioè la minima quantità di energia che il segnale deve avere per evocare una risposta. Tale soglia può essere ricercata per ogni singola frequenza audiometrica compresa nell’intervallo 250-8000 Hz.

La soglia ASSR per singole frequenze è automaticamente definita come il livello in dB HL più basso al quale un test è giudicato evocare una risposta.

L’accuratezza dei risultati di soglia ASSR dipende dalla grandezza degli step usati per la ricerca della soglia.

La ricerca di soglia ASSR da noi effettuata, è stata eseguita partendo da una intensità di circa 30-40 dB sopra la soglia tonale e sono stati eseguiti incrementi di 5 dB HL e decrementi di 10 dB HL fino a rilevare la minima intensità necessaria per evocare una risposta ASSR.

Tale procedura è stata applicata per le frequenze 0.25, 0.50, 1, 2, 4 e 8 KHz, testando una sola frequenza per volta.

 

 

2.3.2   Stima dell’audiogramma

 

La soglia ASSR viene utilizzata dal software per stimare la soglia audiometrica a toni puri. Questa stima utilizza un algoritmo basato su una ricerca pubblicata dall’Università di Melbourne nella quale le soglie ASSR misurate su pazienti con varie entità di sordità sono state correlate con le loro soglie comportamentali (Rance e al., 1995). Questa ricerca ha dimostrato che la soglia ASSR ha un’alta correlazione con la soglia a toni puri (>90%), e questa correlazione è ancora maggiore (95%) per le sordità a entità grave e profonda. La soglia ASSR mostra un differenza minore di 10 dB rispetto alla soglia tonale nelle sordità gravi e profonde, mentre generalmente mostra una differenza di circa 20 dB rispetto alla soglia tonale nelle sordità lievi e medie.

Usufruendo della soglia ASSR è dunque possibile ottenere la stima dell’audiogramma a toni puri. La figura 8 mostra la stima di un audiogramma a toni puri, di un soggetto normoacusico, usando la soglia ASSR.

 

 

Figura 8: Grafico della stima di un audiogramma a toni puri in un soggetto normoacusico.

 

              Le parentesi quadre posizionate su ogni soglia riflettono con la loro lunghezza, l’accuratezza della stima, che sarà tanto più precisa quanto più accurata sarà la registrazione della soglia ASSR. Le ASSR sono potenziali evocati molto piccoli e la realizzazione della registrazione dipende essenzialmente dalla possibilità di captare il segnale ASSR e isolarlo dall’EEG di base, che è costantemente presente.  Ricerche hanno dimostrato che né sedativi né anestesia eliminano o interferiscono con le ASSR, qualora sia usata un elevato rate di modulazione (>60Hz).

 

 

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